华夏源类器官：《Nature》子刊 人脑类器官揭示衰老与帕金森病关
比年来，越来越多的研讨存眷点开端将神经胶质相干基因与帕金森病接洽起来。美国纽约干细胞研讨所的科研团队在《Nature Communications》（影响因子IF=11.9）宣布研讨论文[1]，他们应用人类中脑类器官模子，提醒了星形胶质细胞在神经细胞朽迈与帕金森病中的关系感化。研讨指出星形胶质细胞功效阻碍、糖基化跟普遍的卵白质凑集是家属性DJ1相干帕金森病的基础特点，并为开辟更无效的神经退行性疾病医治方式供给了战略。朽迈被以为是罹患帕金森病等神经退行性疾病的最强危险要素。随同着寰球生齿老龄化趋向的加剧，帕金森病的发病率也在逐年攀升。依据风行病学讲演表现，65岁以上中国白叟的帕金森病发病率为1.7%，这象征着均匀每1000个老年人中就有17位是帕金森病患者。面临发病机制庞杂的帕金森病，有研讨发明，或与脑内多巴胺神经元的退化有关，也波及遗传跟情况要素。比年来，研讨者们发明，细胞老化进程中的糖基化感化，尤其是高等糖基化终产品（AGEs）的积聚，可能参加了帕金森病病理的要害过程。研讨职员就此提出了假设——糖基化终产品的积聚会招致卵白质降解、修复体系累赘过重而激发侵害，终极形成卵白质稳态掉败。克日，美国纽约干细胞研讨所的科研团队在《Nature Communications》杂志上宣布了相干论文。他们应用人脑类器官提醒了星形胶质细胞在神经细胞朽迈与帕金森病中的关系感化，并试图探寻帕金森病翻新医治计划。△ 人脑类器官提醒朽迈与帕金森病要害接洽，或将开启医治帕金森病新篇章。研讨职员在人脑类器官中发明，在调理缺少帕金森病相干卵白质（DJ1）时，星形胶质细胞中的卵白质会产生功效异样。DJ1功效损失会招致溶酶体功效异样，致病的突触核卵白凑集增添并惹起神经元细胞逝世亡。该研讨还指出星形胶质细胞功效阻碍、糖基化跟普遍的卵白质凑集是家属性DJ1相干帕金森病的基础特点，并为开辟更无效的神经退行性疾病医治方式供给了战略。01人类年夜脑类器官：研讨帕金森病的“绝佳场合”帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种罕见的神经退行性疾病，这种疾病直接的病因是患者年夜脑中担任活动把持的中脑多巴胺神经元大批逝世亡，从而激发活动功效受损、肢体僵直发抖，乃至彻底得到活动才能跟智力。PD的均匀发病年纪为60岁阁下，是典范的与朽迈有关的神经退行性疾病之一（另一个是阿尔茨海默病，俗称“老年聪慧”）。研讨朽迈的生物学机制怎样与神经退行性疾病停顿的彼此关系，是一个存在宏大医疗潜力的活泼研讨范畴。比年来，“糖基化”作为一种疾病驱念头制，成为人们存眷的核心。糖基化反映是生物体中一种罕见的化学反映，波及到糖类与其余分子的联合，构成糖基化终产品（advanced glycation end products, AGEs）。这种反映在体内天然产生，但当它适度或异样时，可能会对卵白质构造跟功效形成侵害，这个进程与多种疾病的开展有关，包含糖尿病、血汗管疾病跟老年相干疾病。家喻户晓，晚期糖基化终产品（AGEs）在核苷酸、脂质跟卵白质上的积聚会侵害细胞功效，同时这也是一个畸形的、弗成禁止的朽迈特点。AGEs可能侵害细胞功效，招致卵白质品质把持机制的杂乱，进而影响神经元的生活。在帕金森病患者的年夜脑中，最惹人注视的病理表示是神经细胞中一种名为α-突触核卵白（α-synulcein）的卵白质大批凑集、构成积淀。这种名为“路易小体”（Lewy Body）的堆积物，被以为是推进神经细胞走向逝世亡的直接起因。卵白DJ1，也被称为帕金森病卵白7，是由一种PARK7基因编码的卵白质。经由过程功效损失（LOF）渐变，DJ1与早发性PD的开展存在因果关联。但是，DJ1功效的下降怎样增进PD发病机制尚不明白。在本项研讨中，研讨职员为了模仿DJ1功效损失（LOF）对中脑帕金森病病理学的影响，经由过程引诱多无能细胞（iPSC）衍生的人类中脑类器官（hMIDO）模子，并应用一套片面的检测方式来研讨了源自患者的人脑构造跟DJ1 LOF类器官iPSC模子的代谢功效。中脑中α-突触核卵白（α-syn）的凑集是帕金森病的标记。研讨发明，DJ1基因敲除（KO）人类中脑类器官（hMIDO）在差别发育阶段的α-syn跟自噬表型的异样。在第200天，DJ1 KO中脑类器官中，星形胶质细胞表白急剧增添，单体磷酸化α-syn的程度明显增添，标明了α-syn的异样积聚。因为溶酶体道路对多种情势的自噬至关主要，而且已知其可处置α-syn单体跟凑集体，因而研讨职员经由过程克制溶酶体酸化来阻断溶酶体活性，成果发明自噬体系无奈弥补DJ1 KO hMIDO中更高一代的凑集体，总体上招致了寡聚α-syn的积聚。△ DJ1 KO人中脑类器官α-syn跟自噬表型。这些成果标明，DJ1功效的缺掉招致了α-syn的异样磷酸化跟凑集，这与PD的病理特点符合。因为氧化伤害会侵害卵白质组的稳固性跟细胞活气，而且经由过程晚期糖基化终产品（AGE）的积聚能够驱动神经退行性变。研讨发明，与对比组比拟，DJ1基因敲除（KO）人中脑类器官（hMIDO）在第100天跟第200天的MGH（甲基乙二醛衍生的氢咪唑酮，这是一种最初的高等糖化润饰）程度明显降低，这标明了糖基化伤害的增添。成果标明AGEs的积聚可能影响α-syn的品貌跟磷酸化状况，从而在PD的发病机制中施展感化。△ DJ1 KO中脑类器官增添卵白糖基化。星形胶质细胞是年夜脑中重要的糖酵解细胞范例，因而比神经元跟其余脑细胞范例遭遇糖化伤害的危险更高。因为星形胶质细胞对神经元稳态跟神经元起源的受损脂质跟卵白质的降解至关主要，因而研讨职员接上去剖析了中脑类器官中星形胶质的细胞功效。剖析成果标明DJ1在星形胶质细胞中存在明显的神经维护感化，而且PD相干的DJ1 LOF变异经由过程星形胶质细胞会招致神经变性。△ 星形胶质细胞DJ1 LOF存在反映性，在中脑中发生毒性。进一步研讨发明，卵白质组不稳固性会招致星形胶质细胞的炎症、反映性跟细胞因子开释。因为凑集卵白的降解（界说为自噬通量）在神经退行性疾病的晚期阶段上调。因而，研讨职员试图断定DJ1 LOF星形胶质细胞中察看到的卵白质凑集体的积聚能否是因为自噬受损或自噬通量增添的才能下降所致。成果发明，与对比组比拟，DJ1 KO组核周内切酶/溶酶体有所增加，而且星形胶质细胞中的卵白水解受损。△ 星形胶质细胞 DJ1 功效损失前提培育基招致中脑类器官的 α-syn 增添。该数据标明，DJ1 功效损失会下降溶酶体才能，招致有毒情势的突触核卵白积聚并增添神经元细胞逝世亡。综上，本研讨经由过程iPSC衍生人类中脑类器官进而研讨帕金森病，为懂得PD的发病机制供给了新看法。研讨标明，星形胶质细胞功效阻碍、糖化跟普遍的卵白质凑集是家属性 DJ1 相干 PD 的基础表型，为开辟更无效的神经退行性疾病医治方式指明白战略。02再生医学开启神经退行性疾病医治新篇章因为类器官能够高度模仿体内构造或器官的心理情况，供给了一个更为切近生物体的研讨平台，加之其高度定制化、传代稳固性、可临时稳固培育等特征，人类中脑类器官模子成为帕金森病病理学临时研讨跟药物挑选的幻想模子。在本项研讨中，迷信家应用再生医学的前沿技巧，联合类器官模子的可扩大性跟稳固性，提醒了星形胶质细胞在朽迈跟帕金森病中的致病感化，以追求潜伏医治战略，造福更多PD患者。比年来，越来越多的研讨存眷点开端将神经胶质相干基因与帕金森病接洽起来。这也为用细胞疗法医治帕金森病、阿尔茨海默病等因朽迈惹起的神经退行性疾病，供给了可鉴戒的新思绪。细胞疗法与帕金森病早在2020年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾报道了应用特性化iPSC衍生的多巴胺神经元停止特性化医治战略的研讨[2]。在这里，研讨者对一名69岁的特发性帕金森患者分辨停止了2次iPSC干细胞移植，在第一次（左）植入后 24 个月跟第二次（右）植入后 18 个月，患者讲演不不良变乱或功效降落。△ 帕金森病相干活动功效跟生涯品质的纵向临床评价。在干细胞移植2年多当前，不产生重大的反作用，而且病症趋于稳固，乃至有恶化。研讨标明干细胞医治可调换在疾病进程中丧失的特定多巴胺神经元，成为极具远景的医治道路。细胞疗法与阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为罕见的神经退行性疾病，始终以来的研讨重点多少乎都与β淀粉样卵白（Aβ）斑块与Tau卵白招致的神经缠结有关。不外，Aβ斑块与神经缠结并非阿尔茨海默大夫现在的全部发明，他曾在样本描写中指出，患者年夜脑中的胶质细胞外部存在脂质小囊。不外，这种胶质细胞与脂质（glial-lipid）的病理特点并不遭到太多的存眷。在往年3月的《Nature》杂志上宣布了一项重磅研讨[3]。研讨团队发明了一种由脂滴相干酶ACSL1界说的小胶质细胞状况。依据论文，那些基因型为APOE4/4的患者，表白ACSL1的小胶质细胞数目更高，而且AD产生的遗传危险与小胶质细胞的脂滴（lipid droplet）累积压在接洽，该发明或将为AD疗法带来全新的医治靶点跟战略。△ 研讨发明了一类特别的小胶质细胞，其表白ACSL1且脂质分解活泼。在神经退行性疾病的医治中，以干细胞疗法为主的再生医学表示出了新的盼望跟医治战略。应用干细胞衍生的类器官模子，更是为神经退行性疾病发病机制、药物挑选及特性化医治供给了优良的体外场合。跟着科研技巧的一直深刻，更多迷信实验的成果连续浮现，将来将有更多的数据来验证这些医治的保险性跟无效性，也为神经退行性疾病的患者供给更无效的医治计划。Write in the last写在最后除了传统的药物医治，科研职员正在摸索免疫疗法、干细胞医治、纳米资料制剂医治等新疗法来抗衡帕金森病。固然帕金森病现在无奈完整治愈，但这些新疗法无疑为患者带来更可行、更无效的医治手腕。放眼全部脑疾病研讨跟精准医疗的将来，恰是由于越来越多新技巧的利用，让越来越多人看到了疾病医治的春天。参考文献：[1] Gustavo Morrone Parfitt，Elena Coccia，et,al.Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson’s disease model，Nature Communications，10 January 2024， DOI：10.1038/s41467-024-44732-2[2]Jeffrey S. Schweitzer, Bin Song,et,al.Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease,the New England Jouranl of menicine,14 May 2020,DOI: 10.1056/NEJMoa1915872[3] Michael S. Haney, ProfileRóbert Pálovics,et,al.APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s microglia,Nature,13 March 2024,https://doi.org/10.1101/2023.07.21.549930
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